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Le lupus systémique de l’enfant : quel traitement en 2010 ?

 
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Khaled.dz
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MessagePosté le: Sam 31 Juil - 18:38 (2010)    Sujet du message: Le lupus systémique de l’enfant : quel traitement en 2010 ? Répondre en citant

Childhood onset systemic lupus erythematosus: how does it must be treated in 2010 ?

B. Bader-Meunier

Service d’immunologie, hématologie, ehumatologie pédiatriques, Centre national de référence « Arthrites juvéniles », AP-HP, Hôpital-Necker, Paris, France

Available online 22 July 2010.


Le lupus systémique de l’enfant est une pathologie souvent sévère, notamment en raison de la grande fréquence d’une atteinte rénale grave. La mise en évidence de nombreuses propriétés bénéfiques de l’hydroxychloroquine et l’utilisation de mycophénolate mofétyl ont récemment modifié sa prise en charge.

1. Traitements généraux

- L’hydroxychloroquine (Plaquenil®) a long temps été réservée aux manifestations peu sévères du lupus érythémateux disséminé (LED) : atteinte cutanée, notamment le lupus discoïde, aux manifestations articulaires et aux signes généraux non contrôlés par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Plus récemment, la mise en évidence de nombreux effets bénéfiques de l’hydroxychloroquine a incité certaines équipes à proposer systématiquement ce traitement à tout patient porteur de lupus érythématheux systémique (LES) : prévention des rechutes, effet bénéfique sur la survie, activité antithrombotique, limitation de l’ostéoporose, amélioration du bilan lipidique, effet protecteur sur survenue d’insuffisance rénale. Un dosage plasmatique bas est seul facteur prédictif de survenue de rechute chez l’adulte. Une dose d’attaque est proposée en début de traitement (6 à 7 mg kg–1 j–1), à poursuivre jusqu’à régression complète des manifestations, c’est-à-dire en moyenne 2 à 3 mois, suivie par une dose d’entretien (5 mg kg–1 j–1) qui permet de prévenir les récidives et les poussées générales de la maladie. Le principal effet secondaire est la survenue d’une rétinopathie, rare pour des doses quotidiennes ne dépassant pas 6,5 mg kg–1 j–1.

- L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont indiqués dans les formes mineures avec atteinte cutanée et/ou articulaire. Ils sont contre-indiqués en cas de thrombopénie et doivent être arrêtés 8 à 10 j avant une biopsie rénale ou autre geste invasif. Les fortes doses prédisposent aux accidents d’hépatite cytolytique et surtout d’insuffisance rénale. Ils doivent donc être utilisés avec une extrême prudence chez les patients ayant une atteinte rénale lupique. Quelques cas de méningite aseptique ont été rapportés chez des adultes lupiques recevant des AINS, surtout avec l’ibubrofène, et plus rarement avec le diclofénac.

- La corticothérapie est souvent nécessaire chez l’enfant. Elle ne doit être utilisée qu’après échec des AINS et du Plaquenil® dans les formes peu sévères à la plus petite dose efficace, et précocement à fortes doses dans les formes graves. La posologie est de 5 à 15 mg/j de prednisone ou prednisolone (sans dépasser 0,5 mg/kg chez les jeunes enfants) dans les formes peu sévères et de 1 à 2 mg kg–1 j–1, voire en bolus intraveineux de méthylprédnisolone dans les formes sévères (rénales, neurologique, hématologique, pulmonaire), mais il n’existe aucune étude contrôlée à ce sujet. Nous n’aborderons pas les multiples effets secondaires classiques de la corticothérapie. Sa décroissance doit être très progressive, à adapter en fonction essentiellement d’éléments cliniques et des effets secondaires. La persistance d’anomalies isolées immunologiques à des valeurs stables (anticorps anti-DNA, hypocomplémentémie) ne doit pas inciter à une modification thérapeutique ; de même la VS est un mauvais reflet de l’évolutivité de la maladie. La corticothérapie discontinue est à déconseiller.

- Les immunosuppresseurs ont une place importante dans la prise en charge des atteintes sévères. Le cyclophosphamide (Endoxan®) a été considéré longtemps comme le traitement d’attaque de référence de la néphropathie lupique sévère de classe IV et de classe III en association avec les corticoïdes. Cependant, ce traitement tend à être remplacé par le mycophénolate mofétyl (MMF), inhibiteur réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase qui inhibe sélectivement l’activité des lymphocytes dans un premier épisode de néphropathie lupique III-IV en l’absence de facteurs de mauvais pronostic, sans insuffisance rénale chez l’adulte, du fait d’une efficacité comparable et d’une moindre toxicité. Le traitement de la néphropathie lupique sera plus spécifiquement abordé dans un autre article de la revue. Chez les patients traités pour néphropathie lupique, le MMF a également une bonne efficacité pour le traitement des atteintes cutanées et articulaires sévères. Il faut souligner que ces données ne sont validées que chez les sujets traités pour néphropathie lupique, et que le traitement par cyclophosphamide reste empiriquement proposé pour traiter les neurologiques non thrombotiques ou pulmonaires sévères notamment. À long terme la toxicité gonadique est la principale complication, et une congélation de sperme doit être proposée à partir de l’adolescence. Chez l’enfant, il n’existe aucune donnée de pharmacocinétique concernant le MMF, et les doses utilisées sont généralement extrapolées des doses utilisées en transplantation d’organe (1200 mg/m2/j). Il existe une corrélation entre l’activité de la maladie et l’aire sous la courbe de MMF, qui doit donc être utilisée pour adapter les posologies.

- L’azathioprine (Imurel®) (2 à 3 mg/kg/j per os) est utilisé depuis longtemps comme traitement de seconde ligne comme thérapeutique d’épargne cortisonique dans les atteintes non rénales, et comme traitement d’entretien en association avec la corticothérapie dans les néphrites de classe III ou IV ou les atteintes sévères d’autres organes. La place respective du MMF et de l’azathioprine dans ces indications reste à définir.

- Les autres immunosuppresseurs ont une place plus limitée. Le méthotrexate à faible dose (5 à 15 mg/sem) est surtout indiqué dans les atteintes articulaires et cutanées réfractaires à l’hydoxychloroquine et aux AINS ; il permettrait également une épargne cortisonique. La ciclosporine n’est quasiment pas utilisée.

Les anticorps monoclonaux sont en cours d’évaluation dans le LES. L’efficacité d’un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) dans des LED réfractaires aux thérapeuti ques usuelles a été mise en évidence chez un petit nombre d’enfants ; les principales indications étaient les lupus réfractaires rénaux, mais quelques cas d’atteintes sévères réfractaires neurologiques, hématologiques, cutanées et articulaires ont également été traités avec succès. Cependant l’efficacité de ce traitement dans le lupus rénal ou extra rénal du LES de l’adulte n’a pas été confirmé dans 2 essais randomisés récents. Sa place dans le LES réfractaire n’est donc pas encore bien définie. Dans l’avenir, d’autres anticorps monoclonaux pourraient être utilisés : belimumab (anticorps monoclonal/Blys), MEDI-545 (anticorps monoclonal anti-interferon-α).

- L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques proposée par quelques équipes à des adultes et des enfants ayant un LES sévère, semble n’avoir quasiment plus de place. Une splénectomie peut être nécessaire en cas de thrombopénie sévère résistant aux traitements usuels. En cas d’insuffisance rénale terminale, une greffe rénale peut être proposée ; les récidives de la maladie lupique sur greffon sont rares. Des échanges plasmatiques se discutent dans les formes fulminantes non contrôlées par les corticoïdes à fortes doses et les immunosuppresseurs.

2. Mesures thérapeutiques générales et préventives

Les mesures de photoprotection sont essentielles. La vaccination antipneumococcique recommandée. Toute vaccination avec un micro-organisme vivant est contre-indiquée en période d’immunosuppression. Le problème de la contraception doit être systématiquement abordé avec les adolescentes. Les œstrop rogestatifs ont longtemps été considérés comme contre-indiqués du fait, d’une part des risques de poussée lupique imputable aux oestrogènes, et d’autre part de l’induction d’anomalies lipidiques et de l’hémostase augmentant le risque d’athérome et de thrombose. Les progestatifs purs (Lutéran®, Andr ocur®), dont l’efficacité et la bonne tolérance sont établies, peuvent être proposés. Deux essais randomisés publiés en 2005 concluaient que des oestroprogestatifs pouvaient finalement être prescrits sans risque, mais les résultats de cette étude ne peuvent pas être généralisés car les femmes traitées avaient un LES stable, sans facteur de thrombophilie, sans antécédent de thromboses, avec une évaluation à seulement 1 an. L’emploi éventuel des oestroprogestatifs ne peut donc être envisagé qu’après une évaluation individuelle précise. Les mesures préventives contre la survenue d’athérome et d’ostéoporose précoce liée au LES sont importantes. La prescription d’hormone de croissance doit être discutée en cas de retard statural cortico-induit. La prévention des récidives de thromboses chez des patients porteurs d’anticorps anti-phospholipides (APL) associé à un épisode thrombotique repose sur l’administration extrêmement prolongée d’antivitamine K à longue durée d’action, avec INR visé égal à 2,5 dans les formes veineuses et 3 dans les formes artérielles. L’aspirine est souvent proposée empiriquement comme prévention primaire en présence d’APL durables.

3. Conclusion

Le LES systémique de l’enfant est une pathologie complexe, souvent sévère relevant d’une prise en charge spécialisée. La nécessité d’un suivi régulier prolongé doit faire l’objet d’explications répétées, y compris quand le LES est quiescent car des rechutes sévères peuvent survenir après des années d’évolution.



Archives de Pédiatrie

Volume 17, Issue 6, June 2010, Pages 632-633
Congrès de la Société Française de Pédiatrie et de l'Association des Pédiatres de Langue Française (APLF)

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