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Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ?

 
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FADILA
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MessagePosté le: Sam 26 Sep - 22:31 (2009)    Sujet du message: Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ? Répondre en citant

Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ?



L’augmentation d’incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) ces vingt dernières années dans les pays occidentaux et l’avènement du sorafénib, premier médicament efficace sur cette tumeur, font sortir le CHC de son statut de cancer orphelin.

Le carcinome hépatocellulaire reste un cancer particulier du fait de l’association dans plus de 90 % des cas à une cirrhose, ce qui conditionne le pronostic et le choix thérapeutique. Ainsi, le CHC est le seul cancer où la classification TNM n’est pas utilisée de façon consensuelle ; il est recommandé, notamment dans le Thésaurus national de cancérologie digestive, de prendre la décision thérapeutique en tenant compte de l’extension tumorale et de la sévérité de l’hépatopathie sous-jacente.

Traitements d’efficacité prouvée (ou consensuelle) en 2009
Les traitements à visée curative
La résection hépatique, la destruction percutanée et la transplantation hépatique sont les traitements curatifs actuellement disponibles. Le niveau de preuve de leur efficacité reste faible, faute d’essais randomisés.

La résection hépatique est le traitement de choix en l’absence de cirrhose.

Dans le cas contraire, la mortalité postopératoire, qui a beaucoup diminué, reste néanmoins de 1 à 3 % dans les centres experts ; la survie à 5 ans est d’environ 50 % ; le taux de récidives à 5 ans est très élevé, supérieur à 70 %. L’indication est le CHC unique de diamètre inférieur à 5 cm chez les malades Child-Pugh A. En l’absence d’élévation de la bilirubine et d’hypertension portale, la survie à 5 ans est de 75 %.

En cas de cirrhose, la mortalité postopératoire reste de 1 à 3 % dans les centres experts.

La destruction percutanée par radiofréquence (RF) a supplanté ces dernières années la technique d’alcoolisation, plusieurs essais randomisés ayant montré des taux de récidive et de survie globale plus favorables avec la RF.

L’alcoolisation ne doit cependant pas être totalement abandonnée, car il n’y a pas de preuve de la supériorité de la RF pour les CHC de diamètre inférieur à 2 cm. Le taux de réponse tumorale complète avec la RF est de 90 à 95 % pour les CHC de moins de 3 cm, et de 50 % pour les CHC de 3 à 5 cm. La mortalité (0 à 0,3 %) et la morbidité (10 à 15 %) sont très faibles ; les taux de survie et de récidive à 5 ans sont identiques à ceux après résection, respectivement 40 à 50 % et supérieur à 70 %. Le risque d’essaimage tumoral du trajet de ponction est faible (0,6 %). L’indication est le CHC entrant dans les critères de Milan (1 nodule ≤ 5 cm ou 2 ou 3 nodules ≤ 3 cm) chez les malades Child-Pugh A, ou, à la rigueur, B ; le référentiel AASLD – EASL recommande de réserver la RF aux malades non éligibles pour une résection. Pour le Thésaurus, en revanche, cette assertion ne repose pas sur des arguments scientifiques, car plusieurs études rétrospectives et deux essais randomisés récents suggèrent une équivalence des résultats de la résection et de la RF en termes de survie. Des critères de choix « secondaires », notamment la localisation tumorale, l’hypertension portale, la bilirubinémie et l’opérabilité du malade sont donc à prendre en compte lors du choix du traitement.

La transplantation hépatique est considérée comme la meilleure option pour la prise en charge du CHC sur cirrhose entrant dans les critères de Milan : elle traite à la fois la tumeur et la cirrhose, c’est-à-dire la lésion précancéreuse, et des études rétrospectives, résection vs transplantation, étaient en faveur de la transplantation.

La survie et le taux de récidives à 5 ans sont respectivement de 55 à 80 % et de 10 à 15 %, c’est-à-dire plus favorables que pour les autres traitements à visée curative. Compte tenu de la pénurie de greffons et des résultats des autres méthodes, la conférence de consensus sur les indications de la transplantation a recommandé de préférer résection ou RF en cas de CHC de diamètre inférieur à 2 ou 3 cm. En raison du stade de la tumeur au moment du diagnostic et surtout de la fréquence des comorbidités contre-indiquant la greffe, environ 3 % seulement des CHC sont traités par transplantation. Certains malades, atteints de CHC au-delà des critères de Milan, pourraient bénéficier de la transplantation et, bien que les référentiels ne le recommandent pas, environ 30 % des patients transplantés pour CHC en France le sont au-delà des critères de Milan. Les résultats en termes de survie semblent nettement inférieurs (survie à 5 ans : 45 %) et surtout il n’existe pas de critères permettant de sélectionner les malades tirant bénéfice de ce traitement. D’autre part, la pénurie de greffons a entraîné un allongement du délai d’attente avec pour conséquences des patients sortis de liste en raison d’une progression tumorale et de moins bons résultats en termes de survie lorsque la transplantation est évaluée en intention de traiter. C’est pourquoi la pratique d’un traitement d’attente s’est largement répandue. Cependant, aucun des traitements d’attente (RF, résection, chimioembolisation) ni aucune stratégie (vrai traitement d’attente par chimioembolisation ou premier traitement curatif, suivi de transplantation systématique ou seulement en cas de récidive) n’ont été correctement évalués. Il existe, de ce fait, une grande hétérogénéité des pratiques.

La transplantation hépatique est considérée comme le meilleur traitement du CHC sur cirrhose.

Le risque important de récidive après résection ou RF et à un moindre degré après transplantation, surtout au-delà des critères de Milan, conduit à envisager un traitement adjuvant. Toutefois, bien que des essais randomisés préliminaires aient suggéré l’efficacité des rétinoïdes, du Lipiocis® et de l’immunothérapie, des essais de confirmation restent nécessaires. Aucun traitement adjuvant n’est donc actuellement recommandé en dehors des essais.

Les traitements palliatifs
Les traitements palliatifs sont la chimioembolisation et le sorafénib.

La chimioembolisation artérielle hépatique, avec ou sans Lipiodol®, entraîne une nécrose extensive de la tumeur dans plus de 50 % des cas, mais aussi un risque de complications, notamment en termes d’insuffisance hépatique. Six essais randomisés ont comparé la chimioembolisation à l’absence de traitement spécifique.

Deux essais randomisés et deux métaanalyses ont observés une amélioration de la survie globale (d’environ 20 %) chez les malades traités. Cependant, ces deux essais concernaient des malades atteints majoritairement de CHC sur cirrhose virale, alors que les quatre études réalisées en France étaient négatives. L’efficacité de la chimioembolisation chez les patients atteints de CHC sur cirrhose alcoolique n’est donc pas formellement établie. Actuellement, la chimioembolisation est considérée comme un traitement palliatif de première ligne, indiqué chez les malades atteints de CHC évolué, appartenant à la classe A de Child-Pugh, sans altération de l’état général et en l’absence de métastase et d’anomalie du flux portal (thrombose tronculaire ou lobaire, inversion du flux). Les traitements hormonaux, le séocalcitol, et l’immunothérapie sont inefficaces et les chimiothérapies systémiques ou intraartérielles hépatiques n’ont pas fait la preuve de leur efficacité.

La chimioembolisation est considérée comme un traitement
palliatif de première ligne, indiqué chez les malades atteints de CHC évolué.

Le sorafénib (Nexavar®) est un inhibiteur de tyrosine kinase multicibles.

L’essai international SHARP (Sorafenib Hcc Assessment Randomized Protocol) a inclus 602 patients atteints de CHC évolués, randomisés en deux groupes traités soit par sorafénib, soit par placebo. Dans le groupe sorafénib, une réponse partielle a été constatée chez 2,3 % des patients et 62 % des malades n’avaient pas de progression après 4 mois (vs 42 % dans le groupe placebo). Les durées de survie globale (médiane : 10,7 mois vs 7,9 mois) et de survie sans progression (5,5 mois vs 2,8 mois) étaient significativement allongées chez les malades traités par sorafénib (respectivement p = 0,00058 et 0,000007). Deux effets indésirables de grade 3-4 ont été plus fréquents chez les malades sous sorafénib : la diarrhée (8 % vs 2 %) et le syndrome main-pied (8 % vs < 1 %). Ces résultats ont entraîné pour le Nexavar®, déjà indiqué au cours du cancer du rein métastatique, une extension d’AMM pour le traitement du CHC en novembre 2007. Du fait d’une AMM étrangement large, il a été jugé utile par le groupe CHC Prodige AFEF de rédiger des recommandations sur l’utilisation du sorafénib. Le principe a été de limiter les indications à celles définies par les critères d’inclusion dans l’essai SHARP, afin d’éviter un mésusage du médicament dans des circonstances où son efficacité n’aurait pas été évaluée.

L’indication recommandée est donc :

– CHC non éligible en première intention pour un traitement spécifique (transplantation, résection, destruction percutanée, chimioembolisation) ;
– patient Child-Pugh A et OMS 0-2. Il convient de respecter les contreindications définies par les critères de non-inclusion dans l’essai SHARP (tableau 1).

Le sorafénib est aussi indiqué en cas de récidive après traitement d’un petit CHC inaccessible à un nouveau traitement à visée curative et en cas d’échec de la chimioembolisation. Il n’existe à ce jour aucune donnée permettant, d’une part, d’associer le sorafénib à un autre traitement du CHC, d’autre part, de le prescrire en traitement adjuvant ou néo-adjuvant. De même, il n’est pas recommandé de le prescrire chez les malades Child- Pugh B, en l’absence de preuve de son efficacité et compte tenu de données préliminaires suggérant un risque d’aggravation de la fonction hépatique.

Tableau 1.
Contre-indications à l’emploi du sorafénib au cours du carcinome hépatocellulaire
(d’après les critères de non-inclusion dans l’essai SHARP).

Âge < 18 ans
Insuffisance coronarienne instable ou infarctus datant de moins de 6 mois
Insuffisance cardiaque de stade ≥ 2
Hypertension artérielle ou trouble du rythme cardiaque non contrôlés par le traitement
Artériopathie sévère
Infection sévère
Hémorragie digestive datant de moins d’un mois
Créatininémie > 1,5 LSN (limite supérieure de la normale)
Hémoglobinémie < 8,5 g/dl
Plaquettes < 60 000/μl
Albuminémie < 28 g/l
Bilirubinémie totale > 50 μmol/l
TP < 35 %
Impossibilité de la prise de médicament oral
Femme enceinte ou allaitant
La posologie est de 400 mg (soit 2 comprimés) matin et soir en dehors des repas. Les critères d’interruption du traitement sont :

– l’aggravation symptomatique cliniquement significative (état général et/ou symptomatologie liée à l’hépatopathie) ;
– et la survenue d’une toxicité jugée inacceptable.

Pour la majorité des experts, la progression radiologique n’est pas un critère d’arrêt du traitement si elle n’est pas associée à une aggravation symptomatique.

Cependant, cet avis n’est pas consensuel, certains jugeant qu’en cas de progression tumorale avérée, le traitement devrait être interrompu. La surveillance conseillée comprend un bilan biologique toutes les 2 semaines, une consultation mensuelle et un examen d’imagerie tous les 3 mois. La pression artérielle doit être contrôlée de façon hebdomadaire pendant les 6 premières semaines de traitement. Chez les patients devant avoir une intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire d’au moins 2 semaines du sorafénib est recommandée. Il faut vérifier, avant le début du traitement, l’absence de grosses varices oesophagiennes et en cas de risque hémorragique, instituer un traitement préventif de la rupture. Chez les malades ayant les mêmes caractéristiques que ceux inclus dans l’essai SHARP, on peut s’attendre à une tolérance acceptable avec des effets indésirables apparaissant généralement en début de traitement et réversibles à l’arrêt de celui-ci. Des règles pour l’adaptation des doses ou l’interruption éventuelle du traitement, en particulier pour toxicité dermatologique, figurent dans le résumé des caractéristiques du produit et dans les recommandations Prodige AFEF. Il importe de prendre également connaissance des interactions médicamenteuses possibles (anti-acides, inducteurs enzymatiques, anticoagulants).



Figure 1.
Algorithme décisionnel en cas de CHC entrant dans les critères de Milan (Thésaurus national de cancérologie digestive).




Figure 2.
Algorithme décisionnel en cas de CHC évolué (en dehors des critères de Milan)
(Thésaurus national de cancérologie digestive).



Indications thérapeutiques

Le choix du traitement nécessite de disposer de deux types d’informations : en premier lieu, l’extension tumorale, appréciée par l’imagerie, qui permet de savoir si le patient est dans les critères de Milan (1 nodule ≤ 5 cm ou 2 ou 3 nodules ≤ 3 cm en l’absence de métastase et d’envahissement vasculaire) c’est-à-dire atteint d’un CHC potentiellement curable, ou au contraire s’il est d’emblée en situation palliative. En second lieu, la nature des lésions et la sévérité de l’atteinte du foie non tumoral, appréciée par la classification de Child-Pugh. Enfin, les évaluations de l’état général (stade OMS), de l’opérabilité du patient et de l’existence de comorbidités sont également utiles pour le choix thérapeutique. Les algorithmes décisionnels retenus par le Thésaurus et la HAS à partir de ces critères simples sont exposés dans les figures 1 et 2. La discussion au cas par cas entre résection et RF peut être conduite à l’aide des critères proposés par l’équipe de Bondy (tableau 2).



Tableau 2.
Proposition de critères permettant de choisir entre destruction percutanée et résection chirurgicale en cas de petit carcinome hépatocellulaire
(d’après Ganne-Carrié N. et coll. Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 : 73-7).

Destruction Résection
percutanée
Nombre et taille
des nodules Unique ≤ 3 cm 2 ou 3 dans des zones éloignées Unique de 3 à 5 cm 2 ou 3 dans le même segment
Localisation Profonde Superficielle
Fonction
hépatique Bonne* Excellente**
Hypertension portale Oui Non

*Malades appartenant principalement à la classe A de Child-Pugh.
**Cirrhose asymptomatique



Perspectives et nouveaux traitements

En ce qui concerne les traitements à visée curative, il est nécessaire d’évaluer les traitements d’attente, de préciser des critères permettant de transplanter au-delà des critères de Milan, d’étudier les possibilités de down-staging et de valider des traitements adjuvants, en incluant des patients dans les essais en cours. En ce qui concerne les traitements palliatifs, de nouvelles méthodes de chimioembolisation par injection de microsphères radioactives ou chargées de médicament, ainsi que la radiothérapie conformationnelle, qui, toutes deux, ont donné des résultats prometteurs, doivent être évaluées par des essais phase III.

Le sorafénib doit être évalué :

– en situation palliative d’une part chez les malades Child-Pugh B et d’autre part en association avec la chimiothérapie ou avec d’autres thérapies ciblées ;
– et en situation adjuvante ou néo-adjuvante.

De nombreux autres médicaments sont en cours de développement, les plus prometteurs étant les antiangiogéniques, bévacizumab (Avastin®) et surtout sunitinib (Sutent®), dont le mécanisme d’action est très proche de celui du sorafénib et pour lequel un essai international phase III sunitinib vs sorafénib est en cours de lancement. Il existe également des arguments pour évaluer les inhibiteurs de la voie mTOR (sirolimus) et la pravastatine.
J.-C. BARBARE, CHU d’Amiens

Pour en savoir plus
. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005 ; 42 : 1208-36.
. Thésaurus National de Cancérologie Digestive.
. Boige V, Barbare JC, Rosmorduc O. Utilisation du sorafénib (Nexavar®) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire : recommandations Prodige Afef. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; 32 : 3-7.
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MessagePosté le: Sam 26 Sep - 22:31 (2009)    Sujet du message: Publicité

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MessagePosté le: Dim 27 Sep - 06:09 (2009)    Sujet du message: Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ? Répondre en citant

merci dali.
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MessagePosté le: Dim 27 Sep - 08:54 (2009)    Sujet du message: Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ? Répondre en citant

merci dilati!!
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MessagePosté le: Dim 27 Sep - 18:08 (2009)    Sujet du message: Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ? Répondre en citant

tres bon travail merci dila Okay

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MessagePosté le: Dim 27 Sep - 18:11 (2009)    Sujet du message: Carcinome hépatocellulaire : quels traitements en 2009 ? Répondre en citant

pas de quoi les amis Smile
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