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Les nouvelles prises en charge thérapeutiques du Myélome en 2008

 
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Khaled.dz
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PostPosted: Tue 11 Aug - 20:19 (2009)    Post subject: Les nouvelles prises en charge thérapeutiques du Myélome en 2008 Reply with quote

L. Garderet*, F. Jacquot**, J.-L. Lagrange***

*Hôpital Saint Antoine, Service d’hématologie, Paris
**Hôpital Saint Antoine, Chirurgie Orthopédique, Paris
***Hôpital Henri Mondor, Service de radiothérapie, Créteil
 


Le myélome est une pathologie cancéreuse de la moelle osseuse dont la médiane de survenue est 65 ans. C’est la deuxième hémopathie maligne en terme de prévalence après les lymphomes avec à peu près 3000 nouveaux cas par an en France. Les plasmocytes tumoraux secrètent une immunoglobuline monoclonale que l’on retrouve dans le sang à l’électrophorèse des protéines sériques. On visualise en général un pic qui reflète la prolifération tumorale. Les cellules cancéreuses secrètent aussi des cytokines qui augmentent la destruction osseuse par activation des ostéoclastes et diminuent la reconstruction osseuse par inhibition des ostéoblastes (figure 1). Le myélome est une maladie osseuse très invalidante qui concerne l’ensemble du squelette et plus particulièrement le rachis. Des progrès considérables ont été réalisés ces 10 dernières années tant sur le plan de la physiopathologie maligne et osseuse que sur le plan thérapeutique. A défaut de guérir le myélome, il est possible que, dans un proche avenir, cette pathologie devienne une maladie chronique (1).


Approche médicale


A/ Amélioration nette de la réponse aux traitements et de la survie


1/ Les nouvelles molécules
Trois nouvelles molécules, peu toxiques et aussi efficaces que la chimiothérapie, ont profondément modifié le traitement du myélome. Il s’agit, dans l’ordre chronologique d’apparition, du thalidomide, du bortezomib (Velcade®) et du lénalidomide (Revlimid®) (2) (figure 2).
Le thalidomide, tristement célèbre initialement pour ses effets tératogènes, a été redécouvert à la fin du 20ème siècle pour son action anti-myélomateuse. Son mode d’action est multiple : anti-inflammatoire, anti-angiogénique et immunomodulateur. Son administration est orale et son utilisation est limitée par sa neurotoxicité périphérique sensitive peu réversible et ses effets pro-thrombogénes (3, 4). Le bortezomib a reçu le prix Galien France et Europe en 2006. Son mode d’action est très original. Il bloque une structure intracytoplasmique, le protéasome, ce qui inhibe NFKB, molécule oncogénique majeure dans la signalisation intracellulaire à l’origine du myélome. Son administration est intraveineuse directe. La tolérance est bonne à l’exception de neuropathie périphérique sensitive réversible et de thrombopénie également réversible (5). La dernière découverte est le lénalidomide. C’est un dérivé du thalidomide sans ses effets indésirables neurotoxiques. Son action est plus puissante que le thalidomide et elle interviendrait essentiellement en stimulant le système immunitaire du patient afin d’exercer une activité cytolytique anti-tumorale (6).


 
 Figure 1 : Fracture pathologique de l’humérus avec de multiples lésions osseuses « à l’emporte pièce ».
 
 Figure 2 : Evolution chronologique du traitement du myélome.



2/ Place de ces molécules dans l’arsenal thérapeutique
Initialement, ces molécules ont été testées en dernière ligne thérapeutique chez des patients réfractaires à tout traitement. Progressivement, leurs indications se sont considérablement élargies et en particulier leur utilisation en première intention est apparue récemment. Ces molécules sont presque toujours associées à une corticothérapie per os qui majore nettement leur réponse. Souvent, elles s’associent aux chimiothérapies déjà existantes ou bien elles s’intègrent dans un programme thérapeutique séquentiel (figure 3).
 
 
 Figure 3 : Modes d’action des principaux traitements du myélome. 1/ Lyse directe des cellules tumorales, 2/ inhibition de la néo-angiogénese, 3/ Blocage de l’interaction stroma médullaire-tumeur, 4/ Anti-inflammatoire, 5/ Active l’immunité anti-tumorale autologue.



3/ Traitement selon l’âge
Classiquement, on traite différemment les patients « jeunes » de moins de 65 ans des plus âgés, au-delà de 65 ans. En effet, les sujets jeunes sont traités par une chimiothérapie intensive suivie de réinjection de cellules souches (autogreffe), alors qu’au-delà de 65 ans, cette thérapie n’est pas habituellement proposée compte tenu d’un risque mortel toxique (figure 4).
a- < 65 ans
La thérapeutique initiale est qualifiée de traitement d’induction : il s’agit d’obtenir un état de rémission de la maladie. Le traitement habituel associait deux chimiothérapies, la vincristine et l’adriamycine, aux corticoïdes, la dexamethasone (protocole connu sous l’acronyme VAD). Ce traitement nécessitait une hospitalisation de 4 jours au moins avec la pose d’une voie veineuse centrale. La cytopénie, avec ses risques infectieux, devait être surveillée. Récemment, l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM, un des groupes de recherche clinique sur le myélome leader dans le monde) a démontré la supériorité de l’association velcade + corticoïdes en termes de réponse et de toxicité hématologique (7). Le traitement est de plus ambulatoire par voie veineuse périphérique. Aux USA, la FDA a approuvé la combinaison thalidomide + dexamethasone en première ligne de traitement. Cette association est également ambulatoire sans toxicité  hématologique avec une réponse supérieure (8). Ainsi, dans un grand nombre de pays, le classique « VAD » n’est donc plus utilisé en première intention. Divers groupes coopératifs tentent d’optimiser la qualité de cette première rémission en associant ces nouveaux médicaments. Les deux combinaisons les plus encourageantes en terme d’efficacité et de tolérance sont Velcade + Thalidomide + Dexamethasone actuellement testée par l’IFM et Velcade + Revlimid + Dexamethasone.
Ce premier traitement permet dans la majorité des cas l’obtention d’une rémission. On procède alors à une collecte de cellules souches hématopoïétiques que l’on conserve par congélation. En effet, l’étape suivante consiste à administrer une chimiothérapie aplasiante pour éliminer les dernières cellules plasmocytaires tumorales. Afin de diminuer la période d’aplasie et son risque infectieux potentiellement mortel, on réinjecte 48 heures après la chimiothérapie, le greffon cellulaire autologue (cellules souches) préalablement congelé. Les patients sont hospitalisés un mois en secteur stérile (figure 5). L’IFM a démontré que cette autogreffe permettait alors d’obtenir des états de rémission très prolongée (9, 10). Cependant, la rechute reste encore, actuellement en 2008, inéluctable. C’est pour cette raison que l’on teste actuellement l’intérêt d’un traitement dit d’entretien après autogreffe en particulier en prescrivant du Revlimid au long cours. En France, le programme thérapeutique est donc le suivant : une induction par l’association Velcade + corticoïdes suivie d’une intensification avec autogreffe puis d’un entretien par Revlimid. En incorporant ces nouvelles molécules au schéma classique initial incluant une autogreffe, les taux et la profondeur des réponses sont très supérieur mais le recul est encore insuffisant pour pouvoir apprécier une augmentation de la survie.

b- > 65 ans
Depuis 1968, la combinaison, décrite par le Dr Alexanian, associant une chimiothérapie orale à faible dose, le melphalan, avec des corticoïdes est restée la base du traitement des sujets de plus de 65 ans (11). Il a suffit d’y ajouter le thalidomide pour augmenter la survie globale de 18 mois ! Deux études publiées dans le Lancet, l’une Italienne (12), l’autre Française issue du groupe IFM (13), a ainsi établi un nouveau standard thérapeutique : melphalan + prednisone + thalidomide. Une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) européenne du thalidomide a été obtenue en avril 2008 pour la prescription suivante : « Le myélome non traité, en association avec le melphalan et la prednisone, chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à la chimiothérapie à haute dose ». C’est un traitement entièrement oral. Le melphalan et la prednisone sont donnés en cure de 4 jours toutes les 6 semaines et le thalidomide en prise quotidienne. La durée du traitement est de 18 mois. Une prophylaxie anti-thrombotique est nécessaire surtout au début du traitement (14). Un gain de survie globale de18 mois a également été mis en évidence par cette association pour les patients de plus de 75 ans dans un autre essai IFM (15). Il est donc clairement établi que les avancées thérapeutiques bénéficient à tous les patients même les très âgés. Parallèlement, d’autres essais ont prouvé que l’adjonction du Velcade (16) ou du Revlimid (17) à l’association initiale melphalan + prednisone donnait des résultats tout aussi encourageants. Aux USA, l’approche est différente. L’association Revlimid + corticoïdes en première ligne a été très tôt étudiée, en particulier à la Mayo clinic (18). Les taux de réponse sont très impressionnants mais le recul reste insuffisant. A l’automne 2008, débutera le premier protocole mondial dans le myélome qui comparera les deux approches : l’approche européenne, melphalan + prednisone + thalidomide, sera comparée à l’approche américaine, Revlimid + dexamethasone. 1600 patients seront inclus !


 
 Figure 4 : Protocoles thérapeutiques en fonction de l’âge.
 
 Figure 5 : Autogreffe en secteur stérile.

B/ Meilleure compréhension de la physiopathologie des lésions osseuses

1/ Physiopathologie de l’os myélomateux

On savait depuis longtemps que les plasmocytes tumoraux secrétaient des cytokines qui augmentaient la lyse osseuse par activation des ostéoclastes : les Osteoclasts Activating Factors. L’un d’entre eux vient d’être identifié, il s’agit de RANK-Ligand. On connaît également la molécule qui neutralise son récepteur, l’ostéoprotégérine. On a pu montrer que physiologiquement, il existait un équilibre entre la quantité d’ostéoprotégérine et de RANK-L. Dans le myélome, c’est RANK-Ligand qui est en excès en particulier du fait d’un catabolisme de l’ostéoprotégérine par les cellules tumorales plasmocytaires. Plus récemment encore, il a été démontré que la reconstruction osseuse par les ostéoblastes était aussi défaillante. En effet, les plasmocytes malins secrètent une cytokine appelée DKK1 qui inhibe les ostéoblastes. Les patients ont une concentration sérique augmentée de DKK1 qui corrèle avec le nombre de lésions osseuses. Dans un modèle animal, la neutralisation de DKK1 restitue une formation osseuse physiologique. Compte tenu de cette double pathologie, de la lyse osseuse mais aussi de la reconstruction, on comprend mieux la maladie osseuse myélomateuse (19-21) (figure 6). Ces connaissances sont importantes pour le traitement de la maladie osseuse mais également possiblement pour le traitement du myélome ; certains en effet suggèrent qu’il y aurait un cercle vicieux, les lésions osseuses sécreteraient des cytokines qui activeraient le myélome qui lui-même en retour aggraverait la lyse osseuse.

2/ Perspectives thérapeutiques

Le traitement médical des lésions osseuses repose sur l’utilisation des biphosphonates. Ils inhibent les ostéoclastes et diminuent les évènements osseux. Il existe des formes orales et des formes intraveineuses dont l’activité biologique est plus puissante. Malheureusement, surtout pour les formes intraveineuses, il a été récemment mis en évidence un effet secondaire rare mais très invalidant : l’ostéonécrose aseptique de la mâchoire (22). Cela limite leur utilisation au long cours et impose une hygiène dentaire parfaite avant et pendant l’utilisation des biphosphonates. En cas de survenue d’une ostéonécrose aseptique, il vaut mieux ne pas intervenir chirurgicalement. On attend beaucoup de l’arrivée imminente de molécules ciblées sur la balance RANK-L – ostéoprotégérine. En particulier, un anticorps monoclonal anti-RANKL est actuellement en cours de phase II : le denosumab. Dans un avenir proche, on devrait également bientôt disposer de molécules « osteoprotegerin-like » et d’un anticorps monoclonal anti DKK-1. Ainsi, les nouveaux traitements médicaux permettent un allongement considérable de la survie ainsi que de la qualité de vie. Ces bénéfices thérapeutiques concernent même les sujets très âgés au-delà de 75 ans.

 
 Figure 6 : Physiopathologie de l’atteinte osseuse dans le myélome. Accentuation de la lyse osseuse par activation des ostéoclastes par RANK-L. Diminution de la reconstruction osseuse par inhibition des ostéoblastes par DKK1.

Approche chirurgicale

A/ Une même maladie qui pose des problèmes originaux au chirurgien orthopédiste
Myélome et plasmocytome provoquent des lésions ostéolytiques aléatoires et déstabilisantes, d’évolution rapide avec des caractéristiques particulières qui les rendent assez différentes des problèmes posés par les métastases des tumeurs solides.
La localisation en est unique ou multiple, d’emblée lors du diagnostic ou au cours de l’évolution.
L’image est « à l’emporte pièce », arrondie, et sans condensation périphérique.
Surtout, les lésions ne présentent aucun tropisme véritable : toutes les localisations sont possibles.
L’évolution est rapide, et prête aux complications mécaniques. Il ne faut que quelques mois pour voir apparaître de novo une lésion ostéolytique potentiellement fracturaire.
Cette ou ces lésions ostéolytiques surviennent dans le cadre d’une atteinte le plus souvent générale et diffuse, qui nécessite une prise en charge spécifique très spécialisée et souvent multidisciplinaire : hématologue, rhumatologue, chirurgien orthopédiste, néphrologue, … sont concernés.
Enfin, ces géodes même traitées ne se réparent jamais. A la différence des métastases de tumeurs solides qui se recalcifient lentement après chimiothérapie et radiothérapie, et peut être en raison de l’altération de la trame protéique (Figure 7), les lésions ostéolytiques du myélome restent ostéolytiques après traitement et ne se recalcifient pas, n’apportant donc pas de stabilité après traitement médical.
Dans ces conditions de prise en charge spécialisée, le pronostic de la maladie a changé de façon très rapide depuis le début des années 2000, avec l’introduction des nouvelles molécules. Il n’est plus rapidement et systématiquement létal comme dans le passé, mais au contraire s’étend sur une longue période (plusieurs années) (23), obligeant à reconsidérer la prise en charge de la maladie comme une maladie osseuse déstabilisante chronique à lésions aléatoires.
Typiquement, les patients ont des lésions multiples, d’âge différent, et une évolution émaillée d’accidents mécaniques possibles. La prise en charge orthopédique nécessite des traitements mécaniquement cohérents, solides dans le temps, afin qu’une lésion soit traitée et qu’on n’ait idéalement pas à y revenir, afin que les ostéosynthèses ne fassent pas faillite à l’occasion de leur inévitable fatigue mécanique, et que les traitements spécifiques lourds (greffe de moelle) puissent être menés dans la sérénité, sans être interrompus. En effet, il n’est rien de plus inconfortable qu’un accident fracturaire en période d’aplasie.

 
 Figure 7 : Vertèbre myélomateuse traitée par fixation postérieure et laminectomie pour une compression médullaire aigue, puis traitement médical (Velcade) ; on observe que, si la vertèbre est globalement recalcifiée sous traitement, la géode ostéolytique ouverte dans le canal est restée en place sans réhabitation osseuse.

B/ Localisations
La géode ostéolytique peut être l’occasion de la découverte. Elle touche des localisations particulières : voûte crânienne très typiquement, rachis avec des complications mécaniques très redoutables, diaphyse et métaphyse des os longs qui évoluent rapidement vers la fracture. Mais en pratique, toute localisation peut être observée même la plus inattendue. Elle a des caractéristiques particulières : aspect arrondi, bords flous ou sans condensation, non fixante classiquement à la scintigraphie (en fait la moitié des cas).
En pratique, il faut surveiller une lésion détectée même non déstabilisante car petite, qui peut évoluer rapidement et mener rapidement vers la fracture.
Rachis : elle fait courir le risque de paraplégie aigue brutale par déstabilisation. L’atteinte est bien sûr multiple et étagée jusqu’à preuve du contraire et plusieurs lésions étagées peuvent être menaçantes voire compressives. L’atteinte segmentaire peut siéger n’importe où sur la vertèbre et intéresser la partie antérieure du corps, la partie postérieure au contact du canal, ou l’arc postérieur, avec des conséquences mécaniques et un risque neurologique différents (24-26) ; schématiquement :
L’atteinte de la partie antérieure du corps est potentiellement très déstabilisante et peut se compliquer de l’évolution vers la cyphose progressive ou brutale.
L’atteinte de la partie postérieure du corps est moins déstabilisante si la partie antérieure est intacte mais peut s’étendre vers le canal et donner lieu à une compression tumorale lente d’évolution torpide. En cas de faillite mécanique par extension vers l’avant, le contenu de la géode peut être expulsé brutalement dans le canal et donner une paraplégie aigue (figure 8).
Les atteintes postérieures ne sont déstabilisantes qu’aux niveaux physiologiquement cyphosés (rachis dorsal) ou à la charnière dorso lombaire. L’atteinte unilatérale peut créer une déstabilisation latérale avec inclinaison du rachis.
Atteintes métaphysaires et diaphysaires des os longs : elles ont un aspect de géodes arrondies et sont rapidement déstabilisantes, touchent surtout fémurs et tibias, se prêtant a des accidents fracturaires aigus en cours d’évolution (Figure 9).
Atteintes des os plats : en particulier au niveau du bassin, mais n’importe ou ailleurs (crâne et omoplate). Chez un patient qui a une évolution chronique prolongée, on peut voir de nombreuses géodes qui ne se comblent jamais et quelquefois des fractures « en timbre poste » se propageant de géode en géode et donnant lieu à une déstabilisation complète d’un os plat portant.

 
 Figure 8 : Atteinte ostéolytique de la partie postérieure du corps avec extension dans le canal.
 
 Figure 9 : Atteinte ostéolytique typique avec accident fracturaire de l’extrémité inférieure de l’humérus.

C/ Méthodes thérapeutiques
Ce sont des ostéosynthèses qui ont en pratique peu de caractéristiques particulières et reposent sur les principes de la chirurgie des métastases des tumeurs solides (figure 10), en utilisant un matériel d’ostéosynthèse moderne et éprouvé (27). Le but est de réaliser une ostéosynthèse solide et stable d’emblée permettant l’appui immédiat, donc d’utiliser un matériel massif : clous centromédullaires ou plaques utilisés couramment en traumatologie, renforcement des ancrages avec du polyméthyl métacrylate, scellement des lésions. Les plaques avec jonction verrouillée des vis, d’introduction récente, ont un intérêt car apportent une stabilité supplémentaire. Cependant, la lésion est ostéolytique et n’a pas tendance spontanément à la cicatrisation : il ne faut pas compter sur la consolidation pour soulager le montage. Enfin, les traitements médicaux ont beaucoup gagné en efficacité : le pronostic létal à court terme ne rattrape plus les inévitables approximations : le patient risque de vivre longtemps, voire de longues années, avec son ostéosynthèse, obligeant à prévoir solide dans le temps, afin de ne pas avoir à reprendre un montage cassé par fatigue ou déstabilisé par envahissement.
Chirurgie rachidienne : elle obéit à plusieurs impératifs qui sont essentiellement la stabilisation des lésions, et la libération ou la protection des structures nerveuses, moelle épinière au dessus de L1, racines de la queue de cheval en dessous.
Chirurgie de stabilisation :
Fixation rachidienne : elle repose essentiellement sur l’usage de la vis pédiculaire, mais un usage moderne avec des prises étagées et multiples, l’utilisation d’un matériel de scoliose en titane avec tiges et connecteurs, la nécessité d’assurer des prises solides au sein de lésions qui peuvent être multiples, et donc d’apprécier la tenue des vis, au besoin de les renforcer au ciment, et de ne pas arrêter un montage au voisinage d’une lésion potentiellement instable. Les abords antérieurs ont pour but de fournir un support antérieur solide car l’usage d’une fixation uniquement postérieure sans stabilité de la colonne antérieure prête à la faillite mécanique à court terme, malgré la « Tour Eiffel » implantée dans le dos ! (28)
Cimentoplastie : l’injection de ciment percutanée ou en peropératoire vient à point pour renforcer une lésion ostéolytique préfracturaire ou compléter le support antérieur d’un montage uniquement postérieur (29). Le kyphon (30) permet opportunément de récupérer de la hauteur vertébrale par gonflage d’un ballonnet, et de faire de la place pour infiltrer le ciment le plus visqueux possible afin d’éviter les fuites dangereuses (31). L’usage de ces techniques nécessite de toute manière un mur vertébral postérieur intact ou au moins continu sauf à prendre le risque d’une fuite intracanalaire.
Chirurgie de libération médullaire ou radiculaire :
Le prototype en est la laminectomie « simple » (32), inventée il y a maintenant 55 ans : il s’agit d’une intervention qui peut être rapide et assez peu risquée mais quelquefois hémorragique. Son principal défaut est de s’attaquer aux éléments postérieurs de stabilisation et donc d’aggraver systématiquement l’instabilité en cyphose dès lors qu’il existe une atteinte antérieure. D’autre part, la libération postérieure y compris dans les compressions antérieures pures n’est pas totalement logique. Elle est néanmoins très souvent efficace, prouvant que le processus de compression neurologique est le plus souvent –hors fracture aigue- un phénomène hydrostatique vasculaire. En pratique, dès que coexiste une instabilité antérieure, il est logique de combiner fixation et laminectomie, intervention qui a le meilleur rapport coût/efficacité pour le patient.
Décompression antérieure : elle est quelquefois pratiquée, en particulier au niveau dorsal et lorsqu’il y a eu une intervention postérieure. Elle consiste en corporectomie, stabilisation par un matériel d’ostéosynthèse et remplacement du corps vertébral par un greffon, une cage, un renforcement cimenté, ou leur association.

 
 Figure 10 : Fixation d’une fracture de l’extrémité inférieure de l’humérus par une plaque standard de Lecestre. Persistance de la lésion ostéolytique.

D/ Attitude pratique

1/ En urgence, lever une compression médullaire

L’indication chirurgicale urgente ne se discute pas devant l’apparition de signes neurologiques médullaires ou radiculaires (32). En urgence, le premier geste est surtout d’assurer un bilan afin de déterminer le ou les niveaux incriminés, et c’est l’irm qui est le meilleur examen (33). On peut quelquefois être amené à opérer équipé de radiographies seules ou d’un scanner seul, mais c’est inconfortable. Les corticoides à forte dose, plus de 40 mg / 24 h de Solumedrol et souvent 80 mg, ou bien plus, sont remarquablement efficaces, amenant souvent une récupération immédiate, et permettent souvent de gagner le temps nécessaire à l’organisation d’une intervention dans les meilleures conditions de sécurité et avec une imagerie satisfaisante.
La procédure standardisée comprend le plus souvent fixation postérieure et laminectomie, en fonction de l’étendue de la lésion et de sa localisation sur l’arc vertébral (Figure 11). La fixation solide permet de revenir rapidement à une –relative- indolence.
Cette intervention amène en général une rétrocession des troubles pour peu que l’atteinte motrice soit incomplète. L’aggravation sous corticoides est cependant de mauvais pronostic.
Il faut noter ici que l’installation d’un trouble moteur peut être très progressive, à bas bruit, chez un patient qui est « fatigué » par les traitements et n’est plus levé. Les troubles moteurs médullaires sont proximaux, laissant une motricité des extrémités trompeuse car peu altérée, mais une atteinte des psoas et quadriceps et un patient qui « ne tient plus debout ». En principe, les paraplégies aigues sont toujours flasques. La présence de signes pyramidaux (Babinsky) signe une atteinte qui peut être progressive mais évolue en règle depuis un minimum de 3 semaines.
Lors de compression médullaire aigue, l’organisation de l’intervention peut attendre quelques heures sous corticoides. Il n’y a pas de circonstance thérapeutique (cure de Velcade ou autre)  cependant qui fasse surseoir à celle-ci.

 
 Figure 11 : Fixation – laminectomie faite en urgence pour une compression médullaire C7 avec ostéolyse quasi-complète du corps vertébral.

2/ Eviter une fracture

La fracture est un accident aigu traumatisant, dangereux, qui nécessite une prise en charge chirurgicale en urgence et perturbe grandement le traitement de la maladie. Lorsque le diagnostic est connu, il vaut donc mieux éviter de tels accidents regrettables et mener le bon traitement à bon escient de façon programmée avant l’accident fracturaire, et surtout avant l’apparition de complications mécaniques mal réversibles (troubles neurologiques pour les localisations rachidiennes…).
Chez un patient traité, le caractère potentiellement multiple est documenté par le bilan systématique afin de prévoir les accidents et surtout de mener le traitement en dehors du cadre de l’urgence et de façon adaptée : une fracture du fémur peut cacher d’autre lésions déstabilisantes qu’il vaut mieux connaître afin d’éviter la survenue d’une fracture controlatérale ou une complication rachidienne pendant qu’on assure les suites d’un enclouage bien mené… une fracture rachidienne peut cacher d’autres lésions à d’autres niveaux et il vaut mieux prévoir, connaître les niveaux atteints plutôt que d’arrêter une ostéosynthèse à un niveau déstabilisé car dans l’urgence on n’aura pas eu le temps de cartographier toutes les lésions… et risquer de voir apparaître deux, trois accidents de déstabilisation rachidienne avec leurs risques propres de complications neurologiques aigues.
Une localisation à la voûte crânienne est anecdotique, typique mais pas pathognomonique, elle peut aider au diagnostic dans l’urgence particulièrement lors du traitement d’une complication fracturaire sur un diagnostic non fait. Les localisations à la diaphyse des os longs sont rapidement déstabilisantes et peuvent se traduire de façon impromptue par la survenue d’une fracture. Il faut donc les connaître et les surveiller. En pratique, il n’y a pas de score de stabilité ou de méthode diagnostique qui fasse prévoir de façon sûre la survenue de la fracture devant une lésion donnée. On considère toutefois que l’atteinte localisée de plus d’un tiers de la circonférence d’une diaphyse est à haut risque fracturaire et nécessite un traitement urgent par fixation solide, c’est à dire idéalement une ostéosynthèse par enclouage.
Il n’y a pas non plus de score de stabilité capable de prédire une fracture rachidienne. Ce sont les atteintes de la partie antérieure du corps qui sont les plus prédictives de déstabilisation aigue, et on considère que la perte de deux corticales (antérieure, latérale ou postérieure) est à haut risque. En cas d’intégrité du mur postérieur, on pourra réaliser avantageusement une cimentoplastie ou kyphoplastie qui permettra de prévenir la fracture (34). Dans le cas contraire, c’est plutôt un argument pour la fixation chirurgicale directe, à moins que la lésion ostéolytique prédomine nettement à la partie antérieure du corps et qu’il persiste des corticales calcifiées.
Les atteintes métaphysaires : font courir les mêmes risques fracturaires. L’aspect typique est moins évident et en urgence il convient d’être méfiant et de biopsier toute lésion fracturaire un peu inhabituelle.
3/ Traitement symptomatique des douleurs osseuses rachidiennes : la cimentoplastie et la kyphoplastie (34)
Les lésions du myélome peuvent être douloureuses même en l’absence de fracture, ce qui est assez rarement le cas dans les métastases de tumeurs solides. Ceci est peut-être dû au métabolisme particulier et accéléré. Les lésions rachidiennes particulièrement douloureuses bénéficient de l’introduction de ciment en percutané sous forme de vertébroplastie (introduction percutanée de ciment liquide par injection directe) ou de kyphoplastie (introduction de ciment à forte viscosité après dilatation par des ballons intravertébraux, Figure 12). Ces procédures sont efficaces et leur efficacité a été démontrée (35-36). Elles sont également capables de stabiliser une lésion préfracturaire et d’éviter donc un accident et une intervention chirurgicale en urgence. Leur emploi est donc programmé au cours de l’exploration des lésions ou au fur et à mesure de leur apparition, en fonction des traitements en cours. C’est une addition qui permet clairement une amélioration de la qualité de vie (Figure 13). En pratique clinique courante, ces traitements ont une efficacité reconnue comme remarquable sur la douleur, avec une disparition quasi totale la plupart du temps.

 
 Figure 12 : Fracture de la 5° vertèbre lombaire traitée par kyphoplastie avec un excellent remplissage du corps vertébral.
 
 Figure 13 : Patient qui a eu une kyphoplastie L5 revu en consultation, efficacité sur la douleur et la qualité de vie.
 
 Figure 14 : Survie globale selon les décennies et l’âge des patients. L’amélioration de la survie ces 20 dernières années a surtout bénéficié aux sujets jeunes qui ont été autogreffés.

4/ Organisation Chronologique des interventions thérapeutiques et chirurgicales
En général, les patients sous traitement ont des cycles de corticoïdes et de Velcade de 3 semaines : deux semaines de traitement (injections lundi et jeudi ou mardi et vendredi) et dix jours de repos entre chaque cure. C’est à l’occasion de cette fenêtre thérapeutique que peut être réalisé le geste chirurgical, s’il est nécessaire, dans les meilleures conditions de sécurité et d’immunité hors corticoïdes.
Les corticoïdes sont immunosuppresseurs ; le Velcade, thrombopéniant. Le Thalidomide, lui, est essentiellement thrombogène. En dehors de l’autogreffe qui dure environ un mois, aucun des traitements utilisés n’est aplasiant.
En général, après deux à trois cycles de 3 semaines , la réponse hématologique a lieu si réponse il doit y avoir. Après deux mois de traitement médical qui permettent en général un contrôle de la maladie hématologique, vient seulement le temps du traitement chirurgical nécessaire avec les meilleures chances d’éviter les complications infectieuses. On programme donc deux a trois cures chez un patient nouvellement diagnostiqué avant de passer à la chirurgie des instabilités, bien sûr hors urgence.
Avec les nouveaux traitements, la plupart des douleurs osseuses seront calmées totalement et rapidement en quelques semaines. Restent des douleurs résiduelles sur des lésions ostéolytiques. C’est dans ce contexte qu’on peut être amené à proposer une ou des cimentoplasties complémentaires, mais au cas par cas, en fonction des présentations cliniques.
Il est extrêmement rare qu’on ait à interrompre un traitement médical utile pour des raisons chirurgicales, même compression médullaire ou fracture ; en général on continue les traitements en cours.

Apport de la radiothérapie
La radiothérapie a été et reste l’un des composants majeurs de la prise en charge des patients atteints de myélome. En effet son action a été démontrée dans les plasmocytomes (37). Dans cette situation on est capable à dose non toxique pour les tissus sains de stériliser durablement la tumeur en place et permet une reconstruction osseuse. Dans le myélome, la dose varie selon les auteurs de 30 Gy en 15 fractions et 3 semaines ou de 30 Gy en 10 fractions et 2 semaines et permet d’obtenir un effet antalgique durable pouvant atteindre 25 à 32 mois (38,40). Cette indication est le plus souvent retenue. Des taux de réponses complètes et partielles dans le volume traité de 85% ont été rapportés avec seulement 8,8% de récidive locale de la douleur (38). En outre une recalcification est obtenue selon Mose et al dans 46% des cas, toutefois une progression locale peut être observée dans 18% des cas environ (41). En cas de risque fracturaire, la fracture survient dans 22% des cas environ  après irradiation. Elle peut aussi avoir un effet décompressif en cas de compression médullaire ou lorsqu’une masse importante tumorale compriment les organes de voisinage, voire de prévenir des fractures vertébrales (42). Aussi en cas de geste chirurgical la question d’une irradiation complémentaire se pose permettant de traiter un ensemencement intra médullaire ou de recalcifier une vertèbre atteinte ou enfin d’éviter une nouvelle évolution locale. Par ailleurs lorsque la chirurgie est contre-indiquée, la radiothérapie palliative doit être proposée. Dans ces situations des protocoles plus concentrés peuvent être proposés, tel que 20 Gy en 5 fractions et 5 jours.
Avec l’avènement des nouvelles drogues, hormis les bisphosphonates, sa place doit aussi être discutée en raison des risques d’interaction. Ainsi Marchand et al ont récemment rapporté le cas d’une femme traité simultanément par un analogue de la thalidomide, le lenalidomide et irradiation décompressive en raison d’une compression médullaire en T7-T10 (43). Aucune toxicité aiguë ni tardive n’a été observée, par contre une réponse complète dans le volume irradié a été obtenu posant la question éventuelle d’un effet radiosensibilisant qui doit être confirmé. Par contre avec le bortezomib les effets rapportés en cas d’utilisation simultanée avec l’irradiation doivent être considérés avec attention. En effet, il a été rapporté que les inhibiteurs du protéasome augmentaient la radiosensibilité cellulaire in vitro (44). Mohiuddin et al ont rapporté le développement de complications digestives sévères chez un patient irradié au niveau du rachis et recevant simultanément du bortezomib (45). De même Berges et al rapportent chez  un patient irradié au niveau du sacrum à la dose de 30 Gy en 10 séances simultanément à la 3ème et 4ème cures de bortezomib un épisode de diarrhée aiguë pendant l’irradiation (grade 1) et 10 jours plus tard un nouvel épisode diarrhéique de grade 3 (39). Ces observations bien qu’exceptionnelles posent la question de savoir dans quelles conditions techniques et de dose une irradiation peut être réalisée chez ces patients.

Conclusion
Le pronostic du myélome a changé (figure 14). On s’achemine désormais vers une maladie chronique avec une évolution prolongée et des traitements multiples au long cours dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire. On n’insistera jamais assez sur le bilan aussi bien en urgence que dans le cadre d’une maladie connue et de sa surveillance, afin de pouvoir discuter dans la sérénité avec un spécialiste et d’arrêter un projet thérapeutique mécaniquement et médicalement cohérent. Il faut quelquefois programmer les interventions en tenant compte des nécessités temporelles et physiologiques des traitements de fond. Ceux ci sont influencés par les actes chirurgicaux et les nécessités de la cicatrisation (corticoïdes, traitements aplasiants, radiothérapie). La prise en charge est multidisciplinaire.  
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PostPosted: Tue 11 Aug - 20:20 (2009)    Post subject: Les nouvelles prises en charge thérapeutiques du Myélome en 2008 Reply with quote

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PostPosted: Tue 11 Aug - 21:12 (2009)    Post subject: Les nouvelles prises en charge thérapeutiques du Myélome en 2008 Reply with quote

merci chef Okay
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