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L'apoptose, une mort cellulaire programmée

 
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FADILA
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MessagePosté le: Jeu 18 Juin - 13:21 (2009)    Sujet du message: L'apoptose, une mort cellulaire programmée Répondre en citant

                                                  L'apoptose, une mort cellulaire programmée


A) Introduction
 
    Ce phénomène, que l'on nomme «mort cellulaire programmée» ou «apoptose», est nécessaire au développement et au maintien du bon fonctionnement d'un organisme vivant.
     L' apoptose est donc un mécanisme régulateur essentiel qui intervient dans l'homéostasie cellulaire, et constitue le type de mort cellulaire tout désigné pour l'élimination des cellules excédentaires ou «nuisibles». C'est une mort physiologique douce qui a un rôle essentiel notamment au cours du développement embryonnaire et foetal, dans l'organisation du système nerveux central, ainsi que dans l'élaboration du système immunitaire.
 
 
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut B) Définitions
 
    Il existe 2 types majeurs de mort cellulaire : la nécrose et l'apoptose (cf tableau comparatif).
 
    La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire et qui implique des groupes de cellules. Lors de la nécrose, la cellule gonfle puis la membrane cellulaire éclate déversant le contenu cellulaire dans le tissu environnant et provoquant localement une inflamation. Cette inflammation est provoquée par la présence d'enzymes et de substances inflammatoires présentent dans le cytosol. Les organelles (notamment les mitochondries et le noyau) restent intactes tout au long de ce processus.



 
    L'apoptose au contraire est une forme « physiologique » de mort cellulaire, hautement régulée et qui est indispensable à la survie des organismes multicellulaires.
    Morphologiquement, l'apoptose correspond à une rétraction progressive de la cellule, avec condensation de la chromatine et du cytoplasme, suivie d'une fragmentation caractéristique de l'ADN aboutissant à la formation de fragments cellulaires ou corps apoptotiques (cf illustration).
    Les organites intracellulaires contenus dans les corps apoptotiques sont structurellement intacts. L'apoptose (du grec chute en se détachant) ressemble ainsi à une mitose abortive sans réplication, avec division de la cellule en multiples fragments conduisant à la perte de viabilité cellulaire. Les corps apoptotiques formés sont ensuite phagocytés par les macrophages ou des cellules épithéliales de voisinage normales; la formation de corps apoptotiques avec membrane plasmique intacte prévient le relargage des constituants intracellulaires et donc la réaction inflammatoire.
    En ce sens, l'apoptose doit être distinguée de la nécrose qui aboutit à l'éclatement de la cellule suivi d'une réaction inflammatoire locale.
 
    La nécrose donne finalement l'image d'un phénomène anarchique et désordonné à caractère explosif, tandis que l'apoptose est un processus actif et bien contrôlé d'implosion cellulaire.






Tableau comparatif  
  http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut C) Déroulement de l' apoptose
 
    L'apoptose est une forme de mort cellulaire active qui nécessite la participation de la cellule pour sa propre mort par le biais d'événements intracellulaires qui sont en fait placés sous contrôle génétique (cf.infra). La découverte des familles de gènes et protéines impliqués dans le déroulement de l'apoptose et de sa régulation est venue de l'étude du développement d'un petit ver transparent : caenorhabditis elegans ou c.elegans.
    De manière schématique un processus apoptotique peut-être décomposé en 3 phases successives 


Schéma récapitulatif des 3 phases de déroulement de l'apoptose  
 
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut 1) Les signaux déclenchant l'apoptose au cours de la phase d'induction
 
    La survie des cellules dépend de leur capacité à trouver dans leur environnement proche les signaux qui leur permettent de réprimer jour après jour le déclenchement de leur suicide. Ces signaux seront intégrés par la cellule qui en fonction de son génotype et de son état physiologique, orientera sa réponse soit vers la mort, soit vers la survie, la prolifération ou la différenciation cellulaire. Leur nature peut être très variable aussi bien physiologique que pathologique, intra- qu'extracellulaire (cf. tableau récapitulatif).






Principaux signaux inducteurs ou inhibiteurs d'apoptose.     
  http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut2) Phase effectrice ou d'exécution de l'apoptose
 
    Cette phase d'exécution encore appelée phase effectrice se caractérise par l'activation de protéines « carrefour » que sont les caspases (cysteinyl aspartate-specific proteinase). L'activation des caspases est commune à toutes les voies possibles de transduction du signal inducteur.
    Il s'agit d'une phase régulable correspondant à l'intégration du signal apoptotique et des signaux inhibiteurs d'apoptose présents au sein de la cellule ou dans son milieu environnant


Schéma du déroulement de l'apoptose.  
   
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut3) Phase de destruction cellulaire et d'élimination
 
    Suite à la phase effectrice, la cellule franchira ou non un point de non retour correspondant à l'étape où le processus apoptotique est enclenché de manière irrémédiable. Cette étape marque le début de la phase de destruction cellulaire avec les caractéristiques morphologiques et biochimiques précédemment décrites.
 
 
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut D) Structure et fonctions des caspases, les protéines effectrices de l'apoptose
 
   L'apoptose est donc irréversiblement déclenchée par l'activation de protéases intracellulaires : les caspases, dont on dénombre actuellement chez les mammifères 14 membres.
 
 
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut 1) Structure des caspases
 
    Les caspases existent normalement dans la cellule sous forme de précurseurs inactifs appelés procaspases. Elles sont successivement activées en cascade, et leur activation conduit irrémédiablement la cellule à sa mort, avec les caractéristiques morphologiques et biochimiques précédemment citées.



On distingue : - les caspases dites initiatrices / activatrices (caspase-8 et -9 et -10)
- les caspases dites exécutrices / effectrices (caspase-3 mais aussi caspase-6 et caspase-7).
 


Processus d'activation des caspases en cascades  
   
http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut2) Spécificité et fonctions des caspases
 
    Les caspases clivent spécifiquement des substrats cellulaires après un résidu d'acide aspartique qui se situe en position P1 du motif tétrapeptidique P1-P2-P3-P4 reconnu.
Comment agissent les caspases pour induire cette phase de dégradation cellulaire au cours de laquelle plus d'une centaine de cibles cellulaires seront dégradées ?
    Trois activités principales ont été décrites :



3) Voies d'activation des caspases
 
    Deux voies d'activation des caspases sont principalement identifiées :
              · la voie des récepteurs (Rc) à domaines de mort ou voie extrinsèque,
              · la voie intrinsèque ou mitochondriale.
 
1. La voie extrinsèque ou voie des Rc à domaines de mort
 
    Cette voie est activée en réponse à un signal externe, en l'occurrence la liaison de ligands à certains récepteurs spécifiques appartenant à la famille du récepteur au TNF :
-          Rc TNF (TNF-R1 pour tumor necrosis factor-recpetor ; récepteur du facteur nécrosant des tumeurs),
-          Rc Fas (APO/CD95) qui est l'un des Rc membranaires les plus importants de cette voie d'activation extrinsèque.
 
    Ces Rc sont situés dans la membrane plasmique et contiennent des domaines particuliers appelés Death Effector Domain (domaines effecteurs de mort) au niveau de leur domaine intracellulaire.
 
    La fixation de ligands spécifiques au Rc TNF (TNFa) ou Fas-L sur le Rc Fas déclenche par des mécanismes particuliers l'activation en cascade de caspases.
 
            Exemple d'activation de la voie Fas. Les lymphocytes cytotoxiques peuvent induire l'apoptose d'une cible (cellule infectée) en produisant Fas-L qui se fixera sur le Rc Fas. Lorsque le Rc Fas est activé par son ligand une molécule particulière dénommée FADD (Fas associated death domain protein ; protéine associée au death domain du Fas) est alors recrutée. Il s'agit d'une protéine adaptatrice car elle va jouer le rôle d'un adaptateur. En effet, FADD à son tour recrute des molécules de procaspase-8 et les agrègent entraînant leur activation en caspase-8 actives. Cette activation se fait par protéolyse. Les molécules de caspase-8 activées activent en aval d'autres caspases (les caspases effectrices) notamment la caspase-3 selon le processus en cascade précédemment expliqué. Le complexe formé par Fas/FADD/procaspase-8 est dénommé DISC (death-inducing signallins complex ; complexe de signalisation induisant la mort).
 
A noter : les interactions entre les différents constituants du DISC se font par le biais des fameux DED que l'on retrouve donc à la fois sur le Rc Fas, FADD et la procaspase-8.


 



2. La voie intrinsèque mitochondriale
 
    Il s'agit d'une voie d'activation mise en jeu lorsque les cellules sont lésées ou soumises à un stress, et le signal inducteur est essentiellement d'origine intracellulaire. Dans cette voie d'activation les mitochondries sont « stimulées » et induisent alors la libération du cytochrome-c dans le cytosol. Une fois libéré dans le cytosol, le cytochrome-c va se fixer à une protéine adaptatrice équivalente à FADD de la voie extrinsèque : la protéine Apaf-1, et va l'activer. Une fois activée cette protéine Apaf-1 est capable de se lier à la procaspase-9. Il se forme alors un complexe trimoléculaire encore appelé « Apoptosome » constitué par le cytochrome-c/Apaf-1/procaspase-9 qui va permettre toujours par un mécanisme de protéolyse l'activation de la procaspase-9. La caspase-9 active pourra à son tour activer d'autres caspases et notamment la caspase-3.




Exemple d'activation et de régulation de la voie mitochondriale.
    Des lésions de l'ADN (signal intracellulaire) peuvent déclencher l'apoptose. Cette réponse nécessite généralement la protéine p53 (voir cours cycle cellulaire) qui active la transcription de gènes qui codent pour des protéines de promotion de la libération du cytochrome-c des mitochondries : la protéine Bax. Cette protéine appartient à la famille de Bcl-2 où son membre de référence Bcl-2 est connu au contraire pour empêcher le relargage du cytochrome-c, et réprimer les processus apoptotiques. C'est donc le ratio entre protéine pro- et anti-apoptotique de cette famille Bcl-2 qui conditionnera la libération du cytochrome-c, et le déclenchement d'un processus apoptotique.

Régulation de l'apoptose par Bax et Bcl2  
 
    Les deux voies principales d'activation des caspases sont en fait organisées selon un même schéma, avec premièrement l'activation d'une caspase initiatrice (caspase-8 ou 10, caspase-9) nécessitant la participation d'une molécule adaptatrice (FADD ou Apaf-1), conduisant dans un second temps à l'activation des caspases effectrices (surtout la caspase-3), au sein d'une cascade protéolytique.


Schéma récapitulatif des deux voies d'activation principales des caspases au cours de l'apoptose, et de leur interconnexion  
    http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#hautE) Rôles physiologiques de l'apoptose
 
  http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#haut1) Au cours du développement
 
    C'est au milieu du siècle dernier que l'on reconnut que chaque organisme vivant, y compris l'être humain est composé de cellules et que ces dernières sont l'élément de base de la vie. Peu de temps après, on remarqua que certaines cellules mouraient de façon spécifique lors du développement normal d'un organisme. En effet, au cours de notre développement, les cellules sont produites en excès, puis selon des critères précis, certaines meurent afin de générer des structures particulières selon l'organe engendré. Le nombre de cellules est donc contrôlé par l'équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.


Illustration du principe d'équilibre entre prolifération et mort cellulaire au cours de l'homéostasie cellulaire.  
    L'un des premiers cas décrit fut celui du têtard qui perd sa queue lorsqu'il devient grenouille (cf illustration). Les cellules constituant la queue meurent les unes après les autres, selon un ordre précis et programmé. La mort des cellules provoque ainsi la disparition de l'organe inutile au stade adulte


Un autre exemple est celui de la morphogenèse des doigts qui implique l'apoptose des cellules de l'espace interdigital générées au début de l'embryogenèse. Dans l'expérience qui vous est ici présentée, des pattes de souris ont été prélevées à la fin de la vie embryonnaire et ont révélé des cellules apoptotiques à la fois dans les espaces interdigitaux et au niveau des futures articulations (à gauche en noir). A droite, les cellules bleues correspondent à celles qui expriment la caspase-3 activée.  


Illustration de la morphogenèse des doigts d'une patte de souris au début de l'embryogenèse.  
      Un autre exemple est celui de la mise en place du système nerveux central où environ 85 % des neurones en formation dans le cerveau d'un embryon en développement (cf illustration) sont éliminés. Ce ménage est nécessaire, car le surplus de neurones provoquerait un bruit de fond nuisible au fonctionnement normal du cerveau.



2) Apoptose et système immunitaire
 
    Par ailleurs, la mort cellulaire par apoptose permet l'élimination des lymphocytes dysfonctionnels ou autoréactifs de notre système immunitaire. De même c'est encore un processus apoptotique qui est impliqué dans l'élimination des lymphocytes spécifiques produits après une infection, une fois que l'infection est enrayée. Dans ce cas de figure c'est la voie Fas qui est impliquée. Enfin, l'apoptose est le type de mort cellulaire utilisée par les lymphocytes T cytotoxiques pour entraîner des cellules infectées au suicide. Cette apoptose est induite par deux voies : voie Fas classique et système perforine/granzyme B  (cf.schémas).

Apoptose et système immunitaire. Exemple de l'élimination d'une cellule infectée par le lymphocyte T cytotoxique.  
   
    En conclusion, l'apoptose apparaît essentielle à la construction, au maintien et à la réparation des tissus, mais aussi à l'élimination des cellules surnuméraires, dysfonctionnelles ou endommagées. Le suicide des cellules est donc placé sous un contrôle hautement spécifique et efficace.
 
  http://www.ebiologie.fr/cours-L_apoptose.html#hautF) Apoptose pathologique
 
    L'importance de l'apoptose fait que toute dérégulation de ce processus peut être délétère pour l'organisme. Ainsi, une apoptose inappropriée peut contribuer au développement et à la progression de diverses pathologies, qu'elles soient liées à une inhibition de ce programme comme dans la majorité des cancers et les maladies auto-immunes; ou à un excès comme dans certaines dégénérescences du système nerveux (ex : maladie Alzheimer), et certaines maladies virales comme le SIDA.
 
Exemple : les cancers. 
    Au cours d'un processus de cancérisation, il existe probablement des défauts de mise en route de l'apoptose lorsque surviennent des anomalies de l'ADN qui devraient normalement déclencher le programme de mort cellulaire : mutations de p53 (voir cours cycle cellulaire).
Par ailleurs, les cellules devenues cancéreuses ont acquis la capacité d'éviter l'apoptose en court-circuitant notamment les signaux produits par leur environnement. En effet, certains types de cellules cancéreuses se caractérisent par leur capacité à exprimer en grande quantité la protéine anti-apoptotique Bcl-2, bloquant ainsi l'activation potentielle de la voie mitochondriale en réponse à certains signaux apoptotiques pouvant être reçus : c'est le cas d'une hémopathie, le lymphome folliculaire.
    D'autres cancers comme le mélanome, le plus dangereux des cancers cutanés, est constitué par des cellules qui évitent l'apoptose en inhibant le gène qui code pour Apaf-1, et donc en réprimant la voie d'activation mitochondriale.
    Enfin, les cancers du côlon et les cancers pulmonaires élaborent des protéines leurres en concentration importante qui vont se lier à Fas-L, et l'empêcher ainsi de se combiner au RcFas afin d'activer la voie extrinsèque de l'apoptose.
    Pour d'autres pathologies, il existe au contraire un excès d'apoptose qui va entraîner la mort de populations cellulaires spécifiques. C'est le cas des lymphocytes T4 dans le SIDA, ou la destruction de neurones localisés dans des zones particulières du cerveau lors de certaines maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson).



G) CONCLUSION
 
    L'apoptose peut être déclenchée par des stimulations internes mais aussi externes, dont la nature détermine la voie d'activation.
    La cellule dispose de plusieurs systèmes pour déclencher le programme de mort cellulaire programmée.
    Rôle central des mitochondries dans l'apoptose, hormis celui de fournisseur d'énergie.
    Perspectives thérapeutiques importantes pour les pathologies dues à un dysfonctionnement de l'apoptose.

 

   


































 
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MessagePosté le: Jeu 18 Juin - 13:21 (2009)    Sujet du message: Publicité

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Nadya
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MessagePosté le: Ven 19 Juin - 14:22 (2009)    Sujet du message: L'apoptose, une mort cellulaire programmée Répondre en citant

Merci Fadila pour le sujet ...perso , j'ai toujours été fascinée par ce processus par lequel des cellules déclenchent leur auto destruction en réponse à un signal.   une mort cellulaire génétiquement programmée.

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MessagePosté le: Lun 14 Fév - 18:56 (2011)    Sujet du message: L'apoptose, une mort cellulaire programmée Répondre en citant

Merci  FADILA ++  c'est  important 
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MessagePosté le: Aujourd’hui à 22:04 (2017)    Sujet du message: L'apoptose, une mort cellulaire programmée

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